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| RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS |
| ANTECEDENTES |
La asfixia perinatal es una causa importante de mortalidad y de daño cerebral adquirido en los recién nacidos. La incidencia de muerte o déficit neurológico grave después de la asfixia perinatal es de aproximadamente 0,5 - 1,0 cada 1000 nacidos vivos en países ricos en recursos (Levene 1985; Thornberg 1995). En los países de escasos recursos, la asfixia perinatal es probablemente mucho más común y es una causa principal de mortalidad perinatal. Los datos de estudios realizados en hospitales en dichos lugares sugieren incidencias de cinco a 50 cada 1000 nacidos vivos (Airede 1991; Singh 1991; Oswyn 2000). Probablemente estas cifras representen cálculos demasiado bajos de la incidencia real de asfixia perinatal en la comunidad. A pesar de que los programas de seguimiento están menos desarrollados en los países de escasos recursos, es probable que la asfixia perinatal produzca una carga sustancial de mortalidad e incapacidad a nivel mundial.
La asfixia perinatal puede ocurrir en el útero, durante el trabajo de parto y el parto, o en el período postnatal. Existen numerosas causas y varían las manifestaciones clínicas. El International Cerebral Palsy Task Force ha indicado varios criterios para contribuir al diagnóstico clínico de la asfixia perinatal y para ayudar a determinar las posibles causas subyacentes (MacLennan 1999). De estos criterios de diagnóstico, los dos más pertinentes al tratamiento clínico inmediato en el período postnatal son:
1. Las pruebas de la depresión neurológica y cardiorrespiratoria definida como una puntuación de Apgar menor que siete a los cinco minutos. La puntuación de Apgar es más relevante para recién nacidos a término y cerca del término (embarazo de más de 34 semanas). En los recién nacidos menos maduros, la puntuación de Apgar se correlaciona directamente con la gestación y es un indicador mucho menos confiable de asfixia perinatal
2. Pruebas de compromiso hipóxico agudo con una acidemia definida por un pH menor que siete o exceso de base mayor que 12 mmol/L en la arteria umbilical, o una muestra de sangre neonatal muy temprana. Sin embargo, en muchos casos y especialmente en lugares de escasos recursos, no se dispone de una evaluación de la acidemia fetal o neonatal.
Los signos de encefalopatía "hipóxico-isquémica" neonatal o los signos de otra disfunción orgánica también pueden ser parte de la definición de asfixia perinatal (MacLennan 1999). Sin embargo, estos criterios no son a menudo evidentes en el período postnatal inmediato y por lo tanto no son útiles para determinar el tratamiento postnatal inmediato de asfixia perinatal presunta. El objetivo de la intervención temprana después de la asfixia perinatal presunta es disminuir el daño cerebral o de otro órgano en el recién nacido.
El daño cerebral asociado con la asfixia perinatal ocurre en dos fases. Después de un evento hipóxico-isquémico grave, se produce la muerte celular prematura debido al agotamiento primario de las reservas de energía celular. Una fase secundaria de muerte celular programada (apoptosis) puede ocurrir varias horas después de la lesión inicial. La fisiopatología de la apoptosis ha sido tema de muchas investigaciones ya que puede haber una oportunidad para intervenir después del evento por asfixia y limitar la muerte celular diferida. Existen diversas intervenciones farmacológicas y no farmacológicas que pueden reducir la apoptosis y disminuir el grado de daño cerebral.
El aumento de la liberación de opioides endógenos cerebrales ha sido implicado en la patogénesis del daño neuronal después de la asfixia. Estudios en animales han indicado que los opioides endógenos liberados después de la asfixia perinatal suprimen la descarga neuronal inspiratoria medular y empeoran la depresión neonatal causada por la asfixia intrauterina). La naloxona, un antagonista opiáceo específico, revierte este efecto. Otros estudios en animales han indicado que la ruptura de la barrera hematoencefálica está relacionada con el resultado neurológico deficiente después de la asfixia perinatal y que la naloxona previene tanto la ruptura como la disfunción neurológica entre esos supervivientes con barreras hematoencefálicas intactas (Ting 1994). Sin embargo, la naloxona también ha demostrado exacerbar el daño cerebral por asfixia en los animales (Young 1984), posiblemente debido a que ocasiona un aumento inapropiado de la secreción simpaticomimética (Padbury 1987). En un estudio con corderos hipóxicos recién nacidos, la naloxona aumentó el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo del oxígeno, lo que sugirió que la liberación de opioides endógenos protege el cerebro del recién nacido en la hipoxia mediante la disminución de la tasa metabólica cerebral (Lou 1989).
El American Academy of Pediatrics (AAP) Committee on Drugs no recomienda el uso de la naloxona para la reanimación de todos los recién nacidos que estén clínicamente deprimidos al nacer. El AAP aconseja que la naloxona se debe "reservar como tratamiento complementario para aquellos recién nacidos que no hayan iniciado o establecido la respiración independiente después de la asistencia respiratoria, que estén significativamente deprimidos y que tengan una alta probabilidad de ser narcotizados" (AAP 1980). Estas recomendaciones se refieren a los recién nacidos de madres que han recibido opiáceo para la analgesia hasta cuatro horas antes del parto. La dosis de naloxona recomendada en 1980, 0,01 mg/kg, se modificó posteriormente a 0,1 mg/kg (AAP 1990). Más recientemente, el Programa de Reanimación Neonatal ha perfeccionado este asesoramiento, y sugiere que la naloxona sólo debe administrarse a recién nacidos con 1. depresión respiratoria grave después de que la asistencia respiratoria de presión positiva ha restaurado una frecuencia cardíaca y un color normal y 2. antecedentes de administración narcótica materna dentro de las últimas cuatro horas (NRP 2000). Esta revisión identificó nueve ensayos controlados aleatorios que comparaban naloxona versus placebo o ningún fármaco para los recién nacidos expuestos a la analgesia narcótica materna antes del parto. Sin embargo, los recién nacidos incluidos en esos ensayos no fueron seleccionados debido a la depresión neurológica o cardiorrespiratoria. Los recién nacidos con puntuaciones de Apgar bajas no fueron elegibles para la inclusión en algunos de los ensayos.
A pesar del asesoramiento anterior, hay evidencia de que en la práctica neonatal actual, la naloxona se administra a muchos más recién nacidos de lo que se recomienda, incluidos los recién nacidos con asfixia perinatal presunta que se piensa que no han estado expuestos a narcótico Debido a esto y a las pruebas conflictivas de los estudios en animales con algún indicio de los efectos adversos, es importante evaluar los datos disponibles sobre el uso de la naloxona en los recién nacidos a término y cerca del término con asfixia perinatal presunta.
| OBJETIVOS |
En recién nacidos de un embarazo de más de 34 semanas con asfixia perinatal presunta: evaluar los efectos de naloxona versus placebo o ningún fármaco y de dosis de naloxona simples versus múltiples, en la mortalidad, los trastornos neurológicos a largo plazo, la gravedad de la encefalopatía hipóxica-isquémica y la frecuencia de convulsiones neonatales.
Se preespecificó un análisis de subgrupos de los ensayos que incluyeron específicamente a los recién nacidos con asfixia perinatal presunta supuestamente debido a la exposición narcótica dentro de las cuatro horas previas al parto.
Se preespecificaron los análisis de subgrupos para los siguientes regímenes de dosis:
1. Dosis de naloxona menor que 0,1 mg/kg de peso corporal.
2. Dosis, o dosis acumulativa en un régimen de dosis múltiple, de naloxona igual a o mayor que 0,1 mg/kg de peso corporal
| CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN |
Tipos de estudios
Ensayos controlados que utilicen una asignación aleatoria o cuasialeatoria de los pacientes.Tipos de participantes
Recién nacidos de un embarazo de más de 34 semanas completas con asfixia perinatal presunta, definida como las pruebas clínicas de depresión neurológica o cardiorrespiratoria al nacer como demostró una puntuación de Apgar menor que siete en los diez primeros minutos de vida, o las pruebas de la acidemia indicadas por un pH menor que siete o déficit de base mayor que 12 mmol/L en la arteria umbilical, o la muestra de sangre neonatal en la primera hora de vida, o ambos. Tipos de intervención
Los ensayos que comparaban naloxona con placebo o ningún fármaco, o que comparaban más de una dosis de naloxona, como parte del tratamiento de los recién nacidos de un embarazo de más de 34 semanas con asfixia perinatal presunta. La naloxona debió haber sido administrada dentro de las cuatro horas del parto.Tipos de medidas de resultado
Resultados Primarios:
1. Muerte antes del alta hospitalaria.
2. La incapacidad del desarrollo neurológico grave evaluada a más de, o igual a, 12 meses de edad. La incapacidad del desarrollo neurológico grave se definirá como uno de los siguientes o la combinación de varios: parálisis cerebral no ambulante, retraso en el desarrollo (cociente de desarrollo menor que 70), déficit auditivo y visual. El desarrollo debe haberse evaluado por medio de una herramienta anteriormente validada, como las Escalas de desarrollo infantil de Bayley: Índice del desarrollo psicomotor e índice del desarrollo mental.
1. Muerte antes del alta hospitalaria.
2. La incapacidad del desarrollo neurológico grave evaluada a más de, o igual a, 12 meses de edad. La incapacidad del desarrollo neurológico grave se definirá como uno de los siguientes o la combinación de varios: parálisis cerebral no ambulante, retraso en el desarrollo (cociente de desarrollo menor que 70), déficit auditivo y visual. El desarrollo debe haberse evaluado por medio de una herramienta anteriormente validada, como las Escalas de desarrollo infantil de Bayley: Índice del desarrollo psicomotor e índice del desarrollo mental.
Resultados secundarios:
1. La gravedad de la encefalopatía hipóxica-isquémica evaluada mediante la clasificación de Sarnat (Sarnat 1976).
2. Convulsiones en el período neonatal, evidentes clínicamente o detectadas por grabaciones electroencefalográficas.
1. La gravedad de la encefalopatía hipóxica-isquémica evaluada mediante la clasificación de Sarnat (Sarnat 1976).
2. Convulsiones en el período neonatal, evidentes clínicamente o detectadas por grabaciones electroencefalográficas.
| ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS |
| MÉTODOS DE LA REVISIÓN |
1. Sólo fueron incluidos aquellos estudios que cumplieron todos los criterios de inclusión preespecificados..
2. Se utilizaron los criterios y los métodos estándar de Revisión Neonatal para evaluar la calidad metodológica del ensayo incluido. Se evaluó la calidad de los ensayos según el ocultamiento de la asignación, el cegamiento de los padres o tutores y evaluadores de la intervención y la integridad de la evaluación en todos los individuos asignados al azar. Se solicitó información adicional del autor del ensayo para aclarar la metodología y los resultados.
3. Se utilizó un formulario de obtención de datos para ayudar a la obtención de información y datos pertinentes del estudio incluido. se obtuvieron los datos por separado, se compararon los datos y resolvieron las diferencias por consenso.
4. Se planeó utilizar los métodos estándar del Grupo Cochrane de Neonatología para analizar y sintetizar los datos. Se planeó calcular los efectos del tratamiento de los ensayos individuales y examinar la heterogeneidad entre los resultados del ensayo mediante una prueba de ji cuadrado para los resultados dicotómicos y ANOVA para los resultados continuos. Si se detectaba heterogeneidad estadística, se planeaba explorar las causas posibles y realizar los análisis de sensibilidad apropiados. Se planeó utilizar un modelo de efectos fijos para los metanálisis. Para los datos categóricos, se planeó expresar los efectos como riesgo relativo, diferencia de riesgo y número necesario para tratar, con respectivos intervalos de confianza del 95%. Se planeó expresar los efectos como diferencia de promedios ponderados e intervalo de confianza del 95% para los datos continuos.
| DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS |
Se identificaron dos estudios que parecían ser pertinentes en la primera ronda de cribaje (screening):
se realizo un ensayo controlado aleatorio cegado de naloxona versus placebo salino en recién nacidos (probablemente a término pero no declarado explícitamente) con una puntuación de Apgar de un minuto de seis o menos. Los recién nacidos cuyas madres habían recibido analgesia narcótica dentro de las cuatro horas previas al parto, o un anestésico general durante el parto, no fueron aptos para la inclusión (detalles en la tabla de "Características de los estudios incluidos"). Los investigadores obtuvieron el consentimiento informado de las madres antes del nacimiento, cuando ingresaban a la sala de parto y luego incluyeron en el ensayo sólo los recién nacidos que cumplieron los criterios de elegibilidad. De 193 recién nacidos con puntuaciones de Apgar de un minuto de seis o menos, 98 recibieron una inyección de naloxona (aproximadamente 0,4 mg/kg) y 95 recibieron solución salina. Los resultados que se evaluaron en este ensayo fueron: Frecuencia respiratoria y cardíaca hasta 24 horas después de la intervención; tiempo al inicio de la respiración espontánea; tono muscular pasivo y activo hasta 24 horas después de la intervención.
se realizo un ensayo controlado aleatorio cegado de naloxona versus placebo salino en recién nacidos (probablemente a término pero no declarado explícitamente) con una puntuación de Apgar de un minuto de seis o menos. Los recién nacidos cuyas madres habían recibido analgesia narcótica dentro de las cuatro horas previas al parto, o un anestésico general durante el parto, no fueron aptos para la inclusión (detalles en la tabla de "Características de los estudios incluidos"). Los investigadores obtuvieron el consentimiento informado de las madres antes del nacimiento, cuando ingresaban a la sala de parto y luego incluyeron en el ensayo sólo los recién nacidos que cumplieron los criterios de elegibilidad. De 193 recién nacidos con puntuaciones de Apgar de un minuto de seis o menos, 98 recibieron una inyección de naloxona (aproximadamente 0,4 mg/kg) y 95 recibieron solución salina. Los resultados que se evaluaron en este ensayo fueron: Frecuencia respiratoria y cardíaca hasta 24 horas después de la intervención; tiempo al inicio de la respiración espontánea; tono muscular pasivo y activo hasta 24 horas después de la intervención.
. Los participantes en el ensayo fueron los recién nacidos con encefalopatía isquémica hipóxica y no los recién nacidos con asfixia perinatal presunta per se
| RESULTADOS |
No se informaron los resultados preespecificados para esta revisión. De los resultados que se evaluaron, la naloxona no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la frecuencia respiratoria o cardíaca hasta las 24 horas de vida. El tono muscular activo de los miembros superiores e inferiores aumentó de manera estadísticamente significativa en el grupo de naloxona.
| DISCUSIÓN |
Se encontró sólo un ensayo que evaluaba el efecto de la naloxona en los recién nacidos con asfixia perinatal presunta. Este ensayo, publicado en 1988, llegó a la conclusión, de acuerdo a los efectos a corto plazo, de que la naloxona "no tiene ningún beneficio muy evidente en la reanimación del recién nacido asfixiado". A pesar de la buena calidad metodológica, este ensayo no informó acerca de los resultados predefinidos para esta revisión. No se hallaron otros ensayos controlados aleatorios de esta intervención. Esto puede deberse a las dificultades inherentes de realizar estudios de intervención en situaciones de urgencia, incluyendo la necesidad de obtener consentimiento informado. El ensayo incluido) solucionó esta dificultad específica al informar a las madres del estudio y ganar su consentimiento, cuando ingresaban a la sala de parto. Luego los recién nacidos elegibles podrían recibir la intervención del ensayo sin retraso. La falta de otros ensayos de esta intervención también puede deberse a la influencia de las recomendaciones y guías publicadas. Por ejemplo, el American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (AAP 1990), o el Programa de Reanimación Neonatal (NRP 2000) han recomendado que la naloxona se indique sólo a los recién nacidos que hayan estado expuestos a la administración narcótica materna dentro de las cuatro horas previas al parto.
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| CONCLUSIONES |
Implicaciones para la práctica
No se han encontrado pruebas para apoyar el uso sistemático de la naloxona en recién nacidos de un embarazo de más de 34 semanas con asfixia perinatal presunta.
Implicaciones para la investigación
Es posible que los que consideran las pruebas de los estudios en animales para indicar que la naloxona puede ayudar a mejorar los resultados para los recién nacidos con asfixia perinatal quieran realizar un ensayo controlado aleatorio. Este ensayo debe evaluar los resultados clínicamente importantes incluyendo la mortalidad y los resultados neurológicos adversos a corto y largo plazo
| REFERENCIAS |
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
Chernick 1988{Solo datos publicados}
Chernick V, Manfreda J, De Booy V, Davi M, Rigatto H, Seshia M. Clinical trial of naloxone in birth asphyxia. J Pediatr 1988;113:519-525.
Referencias de los estudios excluidos de esta revisión
Zhang 1996
Zhang SD, Qian PD, Zhang SQ, Jin LJ, Liang QJ. Effect of naloxone in treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Chin Med J 1996;11:207-209.
Referencias adicionales
AAP 1980
AAP 1990
Airede 1991
Catlin 1986
Chernick 1980
Chernick 1982
Evans 2002
Herschel 2000
Hunt 2002
Jacobs 2002
Levene 1985
Lou 1989
MacLennan 1999
McGuire 2002
NRP 2000
Oswyn 2000
Padbury 1987
Sarnat 1976
Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol 1976;33:696-705.
Singh 1991
Singh M, Deorari AK, Khajuria RC, Paul VK. A four year study on neonatal morbidity in a New Delhi hospital. Indian J Med Res 1991;94:186-192.
Thornberg 1995
Ting 1994
Young 1984
Young RS, Hessert TR, Pritchard GA, Yagel SK. Naloxone exacerbates hypoxic-ischemic brain injury in the neonatal rat. Am J Obstet Gynecol 1984;150:52-6.
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